Dyslipidämien

Einleitung

  • Das LDL-Cholesterin (LDL-C) ist der wichtigste behandelbare kardiovaskuläre Risikofaktor.
  • Eine Senkung des LDL-C ist alters- und geschlechtsunabhängig mit einer Senkung des kardiovaskulären Risikos verbunden und die absolute Risikoreduktion ist umso grösser, je grösser die absolute LDL-C-Reduktion ist.
  • Grundlage zur Indikationsstellung für eine LDL-C senkende Therapie ist die Einschätzung des absoluten kardiovaskulären Risikos. Die aktuellen Europäischen Richtlinien sehen 4 Risikokategorien vor (sehr hoch, hoch, intermediär, tief).
  • Risikorechner, wie beispielsweise der AGLA-Score oder die ESC-Charts, liefern eine Risikoeinschätzung für die nächsten 10 Jahre anhand der bestehenden Risikofaktorenkonstellation.
  • Patienten mit Erkrankungen, die mit einem hohen Lebenszeitrisiko einhergehen, bspw. familiärer Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus oder chronischer Niereninsuffizienz werden der Gruppe mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulären Risiko zugeteilt.
  • Bei klinischer oder ausgeprägter, bildgebend nachweisbarer Atherosklerose erfolgt die Zuordnung zur Risikokatgorie sehr hoch.

Definitionen

  • Hypercholesterinämie: Erhöhung des LDL-C und in der Folge des Gesamtcholesterins > 95 Perzentile der betrachteten Population. Es werden hier von Labors aber praktisch ausnahmslos nicht Norm-, sondern Ziel- oder Idealwerte angegeben: LDL-C < 2.6 oder 3.0 mmol/l, Gesamtcholesterin < 5.0 mmol/l
  • Hypertriglyzeridämie: Erhöhung der Nüchtern-Triglyzeride (TG) > 2.0 mmol/l
  • Schwere Hypertriglyzeridämie: Erhöhung der Nüchtern-TG > 10 mmol/l, hierbei sind immer auch Chylomikronen (CM) nachweisbar (Chylomikronämie)
  • Kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie: Erhöhung des LDL- und/oder Gesamtcholesterins und der Triglyzeride
  • Dyslipidämie: für den DM Typ 2 bzw. das metabolische Syndrom charakteristischer Lipidphänotyp, durch eine Hypertriglyzeridämie, normales LDL-C und tiefes HDL-C (F <1.3, M< 1.0 mmol/l) gekennzeichnet. Wird aber oft auch als Überbegriff für alle Lipidstoffwechselstörungen verwendet
  • Trigyzeridreiche Lipoproteine (TRL): VLDL, IDL und CM. TRL und deren Remnants (TRLR) sind ebenso sehr atherogen.
  • Non-HDL-Cholesterin: Gesamt-C. – HDL-C. Cholesterin in TRL/TRLR, bei Dyslipidämien/Hypertriglyzeridämien besserer Risikoprädiktor als das LDL-C.
  • Apo B: Mass für die Anzahl aller zirkulierenden atherogenen Lipoproteine (TRL, TRLR, LDL). Bei Dyslipidämien/Hypertriglyzeridämien besserer Risikoprädiktor als das LDL-C und v.a. für das Therapiemonitoring geeignet.

Screening

  • Generell ab dem 40. (Männer) bzw. 50. (Frauen) Lebensjahr
  • Bei Diagnose weiterer kardiovaskulärer Risikofaktoren unmittelbar
  • Bei Diagnose einer primären Hyperlipidämie oder frühzeitigen Atherosklerose bei erstgradig Verwandten

Abklärung

  • Exakte phänotypische und ätiologische Klassifizierung (Tab. 1–5). Insbesondere korrekte Diagnose einer Familiären Hypercholesterinämie (FH) oder Familiär kombinierten Hyperlipidämie (FCHL).
  • Anamnese
    • Detaillierte persönliche und Familienanamnese bezüglich Dyslipidämien und (frühzeitiger: Männer < 55 Jahre, Frauen < 60 Jahre) Atherosklerose
    • Medikamentenanamnese (Tab. 4) einschliesslich Unverträglichkeiten gegenüber Lipidsenkern
    • Ernährungsanamnese, ggf. durch Ernährungsberatung

  • Klinische Untersuchung
    • BMI, Bauchumfang, Fettverteilung (Lipodystrophie?), Blutdruck, Xanthome (Achillessehnen, Strecksehnen der Hände), Arcus lipoides
  • Labor
    • Ausser bei bekannter Hypertriglyzeridämie Nüchtern-Blutentnahme nicht obligat!
    • Lipidprofil (Cholesterin, Triglyzeride, LDL-C, HDL-C) in
      nasschemischem Labor
    • Apolipoprotein B (bei kombinierter Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie)
    • Lipoprotein (a) bei initialem Screening
    • TSH, Glucose/HbA1c und Urinstatus (Ausschluss sekundäre Hyper-/Dyslipidämien – Tab. 5)
    • HsCRP, Kreatinin, eGFR und Albumin/Kreatinin-Quotient im Spoturin zur Risikostratifizierung
  • Dutch Lipid Clinic Network-Score (DLCNS)
    • Bei LDL-C > 5 mmol/l/> 3.5 mmol/l unter Statintherapie und/oder Gesamtcholesterin > 8 mmol/l (Tab. 3)
  • Molekulargenetische Abklärung
    • Nach Rücksprache Lipidsprechstunde Endokrinologie
    • FH-Panel (LDLR-, APOB-, PCSK-9-Gen) bei LDL-C > 5 mmol/l und DLCN-Score ≥ 3
    • ApoE-Genotyp bei V.a. Dysbetalipoproteinämie
  • Atheroskleroseimaging
      • Koronare Kalklast (CAC, Agatston-Score) oder Karotissonografie (Plaquenachweis) zur individuellen Risikostratifizierung bei niedrigem/intermediärem Risiko optional
      • Eventuell bei FH ohne bekannte klinische Atherosklerose zur Steuerung der Therapieintensität
Tab. 1: Phänotypische Einteilung der Hyperlipidämien

Gesamt-/LDL-C. (mmol/l)

Triglyceride (mmol/l)

Apo B (g/l)

Hypercholesterinämie

> 5.0/3.0

< 2.0 mmol/l

> 1.0

Kombinierte Hyperlipidämie

> 5.0/3.0

> 2.0 mmol/l

> 1.0

Hypertriglyzerid­ämie

< 5.0/3.0

> 2.0 mmol/l

< 1.0

Moderate Hyper­triglyzeridämie

2.0–10.0 mmol/l

Schwere Hyper­triglyzeridämie

> 10.0 mmol/l

Tab. 2: Wichtige primäre Hyperlipidämien
Häufigkeit Genetik/Pathophysiologie Labor/Klinik kardiovaskuläres (kv) Risiko
Familiäre Hypercholesterinämie (FH) 1 : 250 Autosomal-dominant; LDL-Rezeptor- APOB- oder PCSK9-Mutation; polygene Form bei 20% mit klinischer Diagnose LDL-C, 5–12 mmol/l (heterozygote),

> 13 mmol/l (homozygote), Sehnenscheidenxanthome, Arcus lipoides < 45 Jahre

↑↑↑↑

↑↑↑

Familiär kombinierte Hyperlipid­­ämie (FCHL) 1 : 200 polygen/VLDL-Überproduktion TG > 2.0 mmol/l, Apo B > 1.2 g/l und pos. FA für frühzeitige kardiovaskuläre Erkrankung bei 1° Verwandtem ↑↑
Familiäre Dysbetalipoproteinämie 1 : 10’000 Autosomal-rezessiv/verminderte ApoE-mediierte Clearance von cholesterinreichen Remnants Chylomikronenremnants; Chol/Apo B > 6.2 TG/Apo B < 10 & Apo E2/E2 ↑↑
Familiäre

Chylomikron­ämie

1 : 1’000’000 Autosomal-rezessiv/u.a. Lipoproteinlipasemutation Chylomikronensyndrom, akute Pankreatitis (TG > 20 mmol/l)
Tab. 3: «Dutch Lipid Clinic Network-Score» zur klinischen Diagnosestellung einer Familiären Hypercholesterinämie (FH)
Familienanamnese (maximal 2 Punkte) Punkte
Erstgradig Verwandter mit frühzeitiger KHK (M < 55 Jahre, F < 60 Jahre) 1
Erstgradig Verwandter mit LDL-C > 95. Perzentile (alters- und geschlechts­abhängig, CH ~5.5 mmol/l) 1
Erstgradig Verwandter mit Sehnenscheidenxanthomen oder Arcus cornealis 2
Kinder < 18. Lebensjahr LDL-C > 95. Perzentile (alters- und geschlechstabhängig) 2
Persönliche Anamnese (maximal 2 Punkte) Punkte
Frühzeitige KHK (M < 55 Jahre, F < 60 Jahre) 2
Frühzeitige PAVK oder zerebrovaskuläre Verschlusskrankheit (M < 55 Jahre, F < 60 Jahre) 1
Klinische Untersuchung (maximal 6 Punkte) Punkte
Sehnenscheidenxanthome 6
Arcus cornealis vor dem 45. Lebensjahr 4
LDL- Cholesterin-Werte Punkte
> 8.5 mmol/l 8
6.5–8.4 mmol/l 5
5.0–6.4 mmol/l 3
4.0–4.9 mmol/l 1
Molekulargenetische Analyse Punkte
Nachgewiesene pathogene Mutation im LDL-Rezeptor-, Apo B- oder PCSK-9 – Gen 8
> 8 Punkte: definitive Diagnose einer FH

6–8 Punkte: wahrscheinliche FH

3–5 Punkte: mögliche FH

0–2 Punkte: FH unwahrscheinlich

Tab. 4: Häufige medikamenteninduzierte Hyper-/Dyslipidämien
Thiazide (> 25 mg/Tag) TG ↑ Cyclosporin LDL-C ↑
Östrogene TG ↑ Sirolimus, Everolimus Chol ↑, TG ↑
Tamoxifen, Clomifen TG ↑ Olanzapin TG ↑
Androgene, Anabolika HDL-C ↓ Proteasehemmer Chol ↑, TG ↑, HDL-C ↓
Isotretinoin Chol ↑, TG ↑ Interferon TG ↑
Tab. 5: Sekundäre Hyper-/Dyslipidämie-Ursachen
Hypothyreose LDL-C ↑↑ Cholestatische Lebererkrankungen Chol ↑↑ (LpX)
Diabetes mellitus (DM) TG ↑, HDL-C ↓ Akute intermittierende Porphyrie LDL-C ↑
Hypercortisolismus Chol ↑, TG ↑ Glykogenose Typ 1 TG ↑↑
Lypodystrophien TG ↑↑, HDL-C ↓ Sepsis TG ↑
Adipositas TG ↑, HDL-C ↓ Monoklonale Gammopathie TG ↑ u/o Chol ↑
Nephrotisches

Syndrom

LDL-C ↑↑, TG ↑ Anorexie LDL-C ↑
Alkoholabusus TG ↑ Schwangerschaft TG ↑

Risikostratifizierung

  • Überprüfung, ob der Patient a priori der hohen oder sehr hohen Risikokategorie angehört (Tab. 6) , falls dies nicht zutrifft:
  • Risikoabschätzung mittels eines Risikoscores (CH: AGLA-Score, www.agla.ch; ESC-Score für Länder mit niedrigem Risiko, www.heartscore.org )
  • Risikomodifikatoren: Ermittlung und Berücksichtigung von Faktoren, die das Risiko bei Personen mit niedrigem oder intermediärem Risiko erhöhen bzw. diese Personen in eine höhere Risikogruppe klassifizieren:
    • Begleiterkrankungen: chronisch-entzündliche Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis, usw.); HIV-Infektion; Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD); obstruktives Schlafapnoesyndrom (OSAS); Vorhofflimmern, linksventrikuläre Hypertrophie (LVH); Depression
    • Begleitumstände: psychosozialer Stress oder Isolation; körperliche Inaktivität
    • Bildgebender Atherosklerosenachweis: erhöhtes Risiko bei CAC (Agatston-Score) > 100 und/oder Plaquenachweis Carotis oder femoral; umgekehrt reduziert eine diesbezüglich unauffällige Untersuchung (keine Plaques in der Karotissonografie, Agatston-Score < 10) das kardiovaskuläre Risiko erheblich
    • Biochemische Risikofaktoren: Lp(a) > 500 mg/l (120 nmol/l); hsCRP > 3 mg/l; Mikroalbuminurie

Anmerkung: Die Risikostratifizierung gem. EAS/ESC 2019 und AGLA 2020 unterscheiden sich in einigen Nuancen, die vernachlässigbar erscheinen.

Tab. 6: Risikokategorien modifiziert nach AGLA 2020 (www.agla.ch) und EAS/ESC 2010 (European Society of Cardiology, www.escardio.org); a Endorganschaden: Mikroalbuminurie, Retinopathie, Neuropathie; b Hauptrisikofaktoren: Rauchen, Hypertonie, Adipositas; * 10-Jahres-Risiko für tödliche koronare Ereignisse; ** 10-Jahres-Risiko für tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Ereignisse.
Risikokategorie AGLA 2020 EAS/ESC 2019
Sehr hoch
  • Klinisch manifeste Atherosklerose: St.n. ACS, CVI, TIA, St.n. Revaskulariation (PCI, AKB, andere arterielle), stabile AP
  • Hohes Risiko und bildgebend nachweisbare Atherosklerose: Signifikante Plaques in der Koronarangiografie oder Karotissonografie, Koronar-CT mit > 50% Stenose
  • DM Typ 2 mit Endorganschadena oder ≥ 3 Hauptrisikofaktorenb oder DM Typ 1 mit Dauer > 20 Jahre
  • Chronische Niereninsuffizienz mit eGFR < 30 ml/min/1.73 m2
  • Familiäre Hypercholesterinämie mit ≥ 1 Hauptrisikofaktorb
  • ESC-Score: 10-Jahres Risiko ≥ 10%*
Hoch
  • Patienten mit deutlich erhöhten einzelnen RF: LDL-C > 4.9 mmol/l, Gesamtcholesterin > 8 mmol/l, BD > 180/110 mmHg
  • Patienten mit DM Typ 2 und Diabetesdauer > 10 Jahre oder weiteren Hauptrisikofaktorenb
  • Intermediäres Risiko und bildgebend nachweisbare Atherosklerose
  • Chronische Niereninsuffizienz mit eGFR 30-59 ml/min/1.73 m2
  • Familiäre Hypercholesterinämie, (Familiär kombinierte Hyperlipidämie)
  • ESC-Score ≥ 5 und < 10%*
  • AGLA-Score 10 Jahres-Risiko > 20%**
Intermediär
  • DM Typ 2 bei < 50jährigen/DM Typ 1 bei < 35jährigen und DM-Dauer < 10 Jahre
  • Niedriges Risiko mit Risikomodifikatoren
  • ESC-Score ≥ 1 und < 5%*
  • AGLA-Score 10-20%**
Niedrig
  • ESC-Score < 1%*
  • AGLA-Score < 10%**

Lipidsenkende Therapie und Zielwerte

  • Bei Hypercholesterinämien, kombinierten Hyperlipidämien und moderaten Hypertriglyzeridämien ist die kardiovaskuläre Risikoreduktion das erste Therapieziel.
  • Die Indikationsstellung erfolgt aufgrund des absoluten kardiovaskulären Risikos. Primär soll zur Risikoreduktion eine Statintherapie eingesetzt werden, um das LDL-Cholesterin zu senken.
    • Bei einem niedrigen Risiko ist primär eine Lebensstiländerung empfohlen. In der PREDIMED-Studie wurde durch eine mit Olivenöl oder Nüssen angereicherte mediterrane Ernährung das kardiovaskuläre Risiko reduziert.
  • Falls das LDL-C Ziel mit einer Statintherapie nicht erreichbar ist, soll eine Kombination mit Ezetimibe oder PCSK-9-basierten Therapien erfolgen.
  • Je grösser die LDL-C Reduktion, desto grösser die absolute kardiovaskuläre Risikoreduktion. Deshalb soll bei hohem/sehr hohem kv Risiko immer eine potente Statintherapie (Atorvastatin 40 mg, Rosuvastatin 20 mg) eingesetzt werden, um das Ziel einer LDL-C Reduktion > 50% zu erreichen. Je höher das kv Risiko, desto tiefer der LDL-C Zielwert (Tab. 7).
  • Das Apo B und das Non-HDL-Cholesterin sollen immer bei komb. Hyperlipidämien und Hypertriglyzeridämien bestimmt werden.
  • Ältere Patienten (> 75 Jahre):
    • Es muss im Einzelfall unter Berücksichtigung der Gesamtsituation gemeinsam mit dem Patienten entschieden werden, ob eine Statintherapie durchgeführt werden soll.
    • Metaanalysen randomisierter Studien zeigen für Patienten dieser Altersgruppe in der Primär- und Sekundärprävention eine mit jüngeren Patienten vergleichbare absolute Risikoreduktion.
  • Chronische Niereninsuffizienz:
    • Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (KDIGO G5) profitieren nicht von einer Statintherapie. Wir empfehlen, die Statintherapie bei für eine Nierentransplantation gelisteten Dialysepatienten fortzuführen.
    • Patienten mit einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz KDIGO G3-4 haben ein (sehr) hohes kardiovaskuläres Risiko und der Nutzen einer Statintherapie (+/- Ezetimibe) auf das kardiovaskuläre Risiko ist gut belegt (-20% pro mmol/l LDL-C-Reduktion), diese somit indiziert.
    • Das Vorhandensein einer Albuminurie (KDIGO ≥ A2) zeigt unabhängig von der eGFR ebenso ein hohes kardiovaskuläres Risiko an, eine Statintherapie ist emphohlen.
    • Der Nutzen der Statintherapie nimmt aber mit abnehmender eGFR ab und der Einsatz hoch dosierter (potenter) Statine bei einer eGFR < 30 ml/min ist umstritten.
  • Kombinierte Hyperlipidämie/Hypertriglyzeridämie, DM Typ 2
    • Die kardiovaskuläre Risikoreduktion erfolgt primär mit Statinen
    • Es kann zusätzlich eine Behandlung mit hochdosierter Eicosapentaensäure (EPA, Icosapentethylester; im Moment in der CH noch nicht verfügbar) eingesetzt werden.
    • Eine Kombination mit Fenofibrat kommt nur bei TG > 2.0 mmol/l und einem HDL-C < 1.0 mmol/l in Betracht (kardiovaskuläre Risikoreduktion in post hoc Analysen).
    • Die Apo B-Konzentration und das Non-HDL-C sind wichtige Parameter, deren Bestimmung empfohlen ist und für die Zielwerte bestehen.
  • Schwere Hypertriglyzeridämie
    • Aufgrund des Pankreatitisrisikos steht zunächst die Triglyzeridsenkung im Vordergrund.
    • Die wichtigste Massnahme ist die Reduktion der Kalorien- und v.a. Fettzufuhr. Einfache Zucker (Haushaltszucker, Traubenzucker, Fruchtzucker) sollen gemieden werden.
    • Gelingt es nicht, die Nüchtern-TG mit der Ernährungstherapie < 10 mmol/l zu senken, kommt eine zusätzliche medikamentöse Therapie mit Fibraten und/oder hochdosierter EPA in Betracht.
    • Nach Kontrolle der Hypertriglyzeridämie erfolgt bei erhöhtem kv Risiko eine Kombinationstherapie mit Statinen.
Tab. 7: LDL-C-, Non-HDL-C*- und Apo B*-Zielwerte, modifiziert nach AGLA & ESC Richtlinien
* Bei kombinierter Hyperlipidämie und moderater Hypertriglyzeridämie;
** Empfehlung bzgl. chronischer Niereninsuffizienz/Albuminurie siehe Text Lipidsenkende Therapie und Zielwerte chronische Niereninsuffizienz auf Seite
Risikokategorie Zielwerte Therapiestrategie
LDL-

Cholesterin*

Non-HDL-Cholesterin* ApoB* Medikamentöse
Therapie**
Sehr Hoch < 1.4 mmol/l und 50% Reduktion < 2.2 mmol/l < 0.65 g/l
  1. Potentes Statin
  2. PCSK-9-Hemmer, Ezetimibe
Hoch < 1.8 mmol/l und 50% Reduktion < 2.6 mmol/l < 0.8 g/l
  1. Potentes Statin
  2. PCSK-9-Hemmer, Ezetimibe
Intermediär < 2.6 mmol < 3.5 mmol/l < 1.0 g/l
  • Statin
nierdrig
  • keine

Ernährungstherapie

Kardiovaskuläre Prävention:
  • Gesättigte Fette < 10% der Gesamtkalorien, keine Transfette
  • Mit Olivenöl/Nüssen angereicherte mediterrane Ernährung ­(kardiovaskuläre Risikoreduktion in der PREDIMED-Studie)
  • Erreichen eines normalen Körpergewichtes (BMI < 25 kg/m2)
  • Gesteigerte Zufuhr von Nahrungsfasern
Hypertriglyzeridämie:
  • Erreichen eines normalen Körpergewichtes (BMI < 25 kg/m2)
  • Reduktion der Alkohohlzufuhr
  • Reduktion der Fettzufuhr und Einsatz mehrfach ungesättigter Fettsäuren
  • Reduktion der Fruktosezufuhr
  • Einsatz von mittelkettigen Triglyzeriden evtl. bei Chylomikronämie

Medikamentöse Therapie

Tab. 8: Prozentuale Senkung bzw. Erhöhung einzelner Lipide durch verschiedene Lipidsenker
Intervention Cholesterin ↓ LDL-C ↓ HDL-C ↑ TG ↓
Statine 15–40% 20–55% 5–15% 10–30%
Ezetimibe 18–20% 15–20% ca. 3% ca. 8%
PCSK-9-

Hemmer

40–50% 50–70% 5–10% 10–20%
Fibrate 10–25% 5–20% 10–25% 20–50%

Statine

Präparate:
  • Simvastatin (10–80 mg)*; 80 mg aufgrund des ungünstigen ­NW-Profils nicht empfohlen
  • Pravastatin (20–40 mg)*
  • Atorvastatin (10–80 mg)*
  • Rosuvastatin (10–40 mg)*
  • Fluvastatin (40 mg u. ret. 80 mg)*
  • Pitavastatin (Livazo 1–4 mg)
    *Generika
Eigenschaften:
  • Gesteigerter LDL-Abbau infolge Cholesterinsynthesehemmung in der Leber
  • LDL-C Senkung von Präparat/Dosis abhängig, bis 55%, zusätzliche LDL-C Senkung ca. 6% bei Dosisverdoppelung
  • Reduktion von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität nachgewiesen
  • Bei LDL-C > 3.5 mmol/l und/oder ACS/Stroke primär potentes Statin empfohlen (Simvastatin 40 mg, Atorvastatin ≥ 40 mg, Rosuvastatin 10–20 mg)
  • Kombination mit Ezetimibe, PCSK-9-Hemmern und Fenofibrat möglich
Tab. 9: Labormonitoring bei Statintherapie (www.agla.ch)
Vor Therapie Nach Therapiebeginn/-anpassung Langzeitverlauf
Lipide
  • Mindestens 2 im Abstand von 1–2 Wochen
  • Ausnahme: bei ACS sofortiger Beginn Statintherapie
  • 8 (+/– 4) Wochen nach Beginn mit Lipidsenker
  • 8 (+/– 4) Wochen nach Therapieanpassung
  • Nach Erreichen der Zielwerte 1/Jahr, sofern keine besonderen Gründe vorliegen
Leberenzyme (ALT)
  • Bestimmen
  • 8 Wochen nach Therapiebeginn
  • 8 Wochen nach Dosisanpassungen
  • 1/Jahr, falls Leberenzyme < 3 ULN
CK
  • Bestimmen
  • Falls CH > 5 ULN, nicht starten, Test wiederholen
  • Keine Routine­kontrollen
  • Tests bei Auftreten von Myalgien
  • Cave: ältere Personen, Begleitmedikamente mit Interaktionsrisiko, Polymedikation, Leber- oder Nierenkrankheit
  • Keine Routinekontrollen
  • Tests bei Auftreten von Myalgien
  • Cave: ältere Personen, Begleitmedikamente mit Interaktionsrisiko, Polymedikation, Leber- oder Nierenkrankheit

Ezetimibe

Präparate:
  • Ezetrol (Ezetimibe) 10 mg/Tag
  • Ezetimibe/Simvastatin (Inegy, Generika; 10/10 mg 10/20 mg, 10/40 mg, 10/80 mg); 10/80 mg aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils nicht empfohlen
  • Ezetimibe/Atorvastatin (Atozet 10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg, 10/80 mg)
  • Ezetimibe/Rosuvastatin (Generika; 10/10 mg, 10/20 mg)
Eigenschaften:
  • Hemmung der intestinalen Cholesterinabsorption
  • LDL-C Senkung ca. 20%
  • Kardiovaskuläre Risikoreduktion in der SHARP- und IMPROVE-IT-Studie in Kombination mit Statinen

PCSK-9-Hemmer

Präparate:
  • Evolocumab (Repatha 140 mg sc alle 2 Wochen)
  • Alirocumab (Praluent 75 oder 150 mg sc alle 2 Wochen)
Eigenschaften:
  • PCSK-9-Hemmer sind humanisierte monoklonale Antikörper gegen PCSK-9, eine Protease, die eine wichtige Rolle im LDL-Rezeptorstoffwechsel spielt.
  • Subkutane Applikation mit Fertigpen alle 2 Wochen
  • LDL-C-Senkung 50–70%
  • Kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Hochrisikopatienten unter Statintherapie in der FOURIER- und ODYSSEY OUTCOMES-Studie gezeigt.
  • Subgruppenanalysen der FOURIER-Studie weisen eine deutlich stärkere kardiovaskuläre Risikoreduktion bei Patienten mit ≥ 2 vorangegangenen Myokardinfarkten, einem Myokardinfarkt während der letzten beiden Jahre, einer Mehrgefässerkrankung, einem LDL-C > 2.6 mmol/l, hsCRP > 3 mg/l und Lp(a) > 500 mg/l nach.
  • Aufgrund der hohen Therapiekosten Limitatio: Anwendung bei klinisch manifester Atherosklerose und LDL-C > 2.6 mmol/l und schwerer Familiärer Hypercholesterinämie (LDL-C > 5.0 mmol/l oder > 4.5 mmol/l und weiteren RF) unter maximal tolerierter Statintherapie (+/- Ezetimibe).

Fibrate

Präparate:
  • Fenofibrat (Lipanthyl 200 M, Lipanthyl 267 M, Cholib [Fixkombination mit Simvastatin])
  • Gemfibrozil (Gevilon Uno)
  • Bezafibrat (Cedur retard)
  • Ciprofibrat (Hyperlipen)
Eigenschaften:
  • Gesteigerter Abbau triglyzeridreicher Lipoproteine (v.a. VLDL)

  • Triglyzeridsenkung bis 50%, moderater Anstieg des HDL-C, z.T. LDL-C Anstieg infolge beschleunigter Umwandlung VLDL – LDL
  • Nur Fenofibrat kann mit Statinen kombiniert werden
  • Einsatz bei moderater und schwerer Hypertriglyzeridämie
  • Kardiovaskuläre Risikoreduktion in einigen Studien nachweisbar (Helsinki Heart-Studie, VA-HIT-Studie, ACCORD-LIPID-Studie bei Kombination mit Simvastatin in Subgruppe mit TG > 2.3 mmol/l und HDL-C < 0.9 mmol/l bei Patienten mit DM Typ 2.

Omega-3-Fettsäuren

Präparate:
  • Eicosapentaensäure (EPA)/Docosahexaensäure (DHA) (z.B. Burgerstein Omega-3-EPA, 378 mg EPA, 72 mg DHA)
Eigenschaften:
  • Hoch dosierte Omega-3-Fettsäuren aus Fischöl (2–4 g gereinigtes EPA/DHA) senken die Triglyzeride um ca. 35% und werden bei therapierefraktären Hypertriglyzeridämien empfohlen.
  • Während tiefer dosierte Fischölpräparate (< 1 g EPA/DHA) keinen konsistenten Effekt auf das kardiovaskuläre Risiko zeigen, konnte kürzlich bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko und einer Hypertriglyzeridämie eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle durch die Behandlung mit einem hochdosierten, EPA-Derivat (Icosapent Ethyl, Vascepa; in der Schweiz nicht erhältlich) nachgewiesen werden.

Ausblick:

  • 2021 wird mit Inclisiran (Levtiq) eine weitere PCSK-9-basierte Therapie, die auf dem Prinzip der RNA-Interferenz beruht, zur Verfügung stehen. Die LDL-C Senkung ist mit den PCSK-9-Ak vergleichbar. Die Applikation erfolgt alle 6 Monate s.c..
  • Auch die Einführung von Bempedoinsäure steht kurz bevor. Das Präparat ist ein leberspezifischer Hemmer der ATP-Citrat-Lyase und senkt das LDL-C um 15-20%. Bempedoinsäure wird als Einzelsubstanz (Nilemdo) und als Kombinationspräparat mit Ezetimibe (Nustendi) zur Verfügung stehen.

Vorgehen bei Nebenwirkungen bzw. Unverträglichkeit der lipidsenkenden Therapie

Statin-assoziierte Myopathie

  • Betrifft ca. 10% der mit Statinen behandelten Patienten
  • Myalgien (typischerweise proximal betonte muskelkaterähnliche oder grippale Beschwerden, die oft durch körperliche Aktivität akzentuiert werden) oder Muskelkrämpfe
  • CK-Erhöhung möglich, aber nicht obligat; CK-Erhöhung ohne Beschwerden möglich
  • Rhabdomyolyse (CK > 10’000 U/l): sehr selten, v.a. infolge Medikamenteninteraktionen, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen der Statine führen
  • Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie: Einzelfälle, Assoziation mit HMG-CoA-Reductase-Ak
  • Risikofaktoren genetische Prädisposition, Alter > 80 Jahre, Leber- und Niereninsuffizienz, Alkoholabusus u.a.
  • Dauer bis Auftreten der Beschwerden ca. 6 Monate, bis zum vollständigen Verschwinden nach Absetzen ca. 3 Monate, grosse individuelle Variabilität
  • Systematisches CK-Monitoring bei beschwerdefreien Patienten unter einer Statinmonotherapie nicht gerechtfertigt
Tab. 11: Wichtige Medikamenteninteraktionen mit Statinen
Medikament Interaktion mit
Fibrate (Ausnahme: Fenofibrat) Allen Statinen
Antimykotika (Fluconazol, Ketoconazol) Simvastatin, Atorvastatin
HIV-Proteasehemmer Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin
Verapamil Simvastatin, Atorvastatin
Amiodaron Simvastatin, Atorvastatin
Cyclosporin Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin
Makrolide Simvastatin, Atorvastatin
Tab. 12: Schrittweises Vorgehen bei Statin-assoziierter Myopathie
Unveränderte Therapie bei asymptomatischer CK-Erhöhung < 1000 U/l, Suche nach alternativen Ursachen (Makro-CK), Verlaufskontrolle
Suche nach Medikamenteninteraktionen
Suche nach anderen Ursachen einer Myopathie (ibs. Hypothyreose, Polymyalgie, Poly­myositis, Medikamente usw.)
Wechsel auf ein Statin mit anderen pharmakokinetischen Eigenschaften (Simvastatin, Atorvastatin ersetzen durch Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und umgekehrt)
Dosisreduktion, ggf. Kombination mit Ezetrol
Gabe eines Statins mit langer Halbwertszeit (Atorvastatin, Rosuvastatin) jeden 2. Tag
Absetzen der Statintherapie. Es gibt Hinweise, dass es nach Absetzen einer Statintherapie im Sinne eines Reboundphänomens vermehrt zu kardiovaskulären Ereignissen kommt, weshalb dieser Schritt bei Patienten mit KHK und tolerablen Symptomen nur gemacht werden soll, wenn die anderen Massnahmen nicht erfolgreich sind.
Einsatz alternativer Lipidsenker

Hepatopathie

  • Hepatopathien sind selten, können unter Statinen und Fibraten auftreten.
  • Eine asymptomatische Transaminasenerhöhung bis zum maximal 3-fachen der oberen Norm wird als tolerabel betrachtet.
  • Hypertriglyzeridämien sind regelhaft mit einer NAFLD assoziiert, die keine Kontraindikation für eine lipidsenkenden Therapie ist.

Statine und Diabetesrisiko

  • Das Risiko für das Neuauftreten eines DM Typ 2 steigt unter einer Statintherapie um ca. 15%.
  • Betroffen sind v.a. ältere Patienten, die mit potenten Statinen behandelt werden.
  • Das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit DM wird durch Statine erheblich reduziert.
  • Statine führen nicht zu einer Verschlechterung der Diabetes-Einstellung/Zunahme mikrovaskulärer Komplikationen.

Quelle/Link

Dr. Stefan Bilz, Prof. Dr. Hans Rickli, Prof. Dr. Dr. h.c. Walter Riesen

Lizenz

Kardiovaskuläres Manual 2021 aktuell Copyright © 2021 Kantonsspital St.Gallen. Alle Rechte vorbehalten.

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